Farmakoloģiskā grupa - antidepresanti

Apakšgrupu zāles ir izslēgtas. Iespējot

Apraksts

Narkotikas, kas īpaši mazina depresiju, parādījās pagājušā gadsimta 50. gadu beigās. 1957. gadā tika atklāts iproniazīds, kurš kļuva par senču grupas antidepresantiem - MAO inhibitoriem un imipramīnu, pamatojoties uz kuru tika iegūti tricikliskie antidepresanti,.

Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām depresijas apstākļos samazinās serotonerģiskā un noradrenerģiskā sinaptiskā pārnešana. Tādēļ serotonīna un noradrenalīna uzkrāšanās smadzenēs tiek uzskatīta par svarīgu saiti antidepresantu darbības mehānismā. MAO inhibitori bloķē monoamīnoksidāzi - fermentu, kas izraisa oksidatīvu deamināciju un monoamīnu inaktivāciju. Pašlaik ir zināmas divas MAO formas - A un B tips, kas atšķiras pēc substrātiem, kas pakļauti to iedarbībai. A tipa MAO galvenokārt ir atbildīgs par norepinefrīna, adrenalīna, dopamīna, serotonīna, tiramīna deaminēšanu, bet B tipa MAO ir atbildīgs par feniletilamīna un dažu citu amīnu deamināciju. Pastāv konkurējoša un nekonkurējoša kavēšana, atgriezeniska un neatgriezeniska kavēšana. Var novērot substrāta specifiskumu: dominējošā ietekme uz dažādu monoamīnu deaminēšanu. Tas viss būtiski ietekmē dažādu MAO inhibitoru farmakoloģiskās un terapeitiskās īpašības. Tātad iproniazīds, nialamīds, fenelzīns, tranilcipromīns neatgriezeniski bloķē A tipa MAO, un pirindols, tetrindols, metralindols, eprobemīds, moklobemīds utt. Tam ir selektīva un atgriezeniska iedarbība..

Tricikliskie antidepresanti nosaukti par to raksturīgo triciklisko struktūru. Viņu darbības mehānisms ir saistīts ar neirotransmiteru monoamīnu atpakaļsaistes kavēšanu ar presinaptiskiem nervu galiem, kā rezultātā mediatori uzkrājas sinaptiskajā spraugā un aktivizējas sinaptiskā transmisija. Tricikliskie antidepresanti, kā likums, vienlaikus samazina dažādu neirotransmiteru amīnu (norepinefrīna, serotonīna, dopamīna) konfiskāciju. Nesen tika izveidoti antidepresanti, kas galvenokārt (selektīvi) bloķē serotonīna atpakaļsaistīšanu (fluoksetīns, sertralīns, paroksetīns, citaloprams, escitaloprams utt.).

Ir arī tā saucamie "netipiskie" antidepresanti, kas atšķiras no "tipiskajiem" gan pēc struktūras, gan pēc darbības mehānisma. Tika parādīti divcikliskas un četrcikliskas struktūras preparāti, kuros netika konstatēta izteikta ietekme ne uz neirotransmiteru krampjiem vai uz MAO (mianserīna uc) aktivitāti..

Visu antidepresantu kopīgais īpašums ir to timoleptiskā iedarbība, tas ir, pozitīvā ietekme uz pacienta afektīvo sfēru, ko papildina garastāvokļa un vispārējā garīgā stāvokļa uzlabošanās. Dažādi antidepresanti tomēr atšķiras to farmakoloģisko īpašību summā. Tādējādi imipramīns un daži citi antidepresanti apvieno timoleptisko efektu ar stimulējošo, savukārt amitriptilīnam, pipofezīnam, fluacizīnam, klomipramīnam, trimipramīnam, doksepīnam ir izteiktāka sedatīva sastāvdaļa. Maprotilīns apvieno antidepresantu darbību ar anksiolītisku un sedatīvu iedarbību. MAO inhibitoriem (nialamīdam, eprobemīdam) ir stimulējošas īpašības. Pirlindols, noņemot depresijas simptomus, uzrāda nootropisku aktivitāti, uzlabo centrālās nervu sistēmas "kognitīvās" ("kognitīvās") funkcijas..

Antidepresanti ir atraduši pielietojumu ne tikai psihiatriskajā praksē, bet arī vairāku neirovegetatīvo un somatisko slimību ārstēšanā, hronisku sāpju sindromu gadījumos utt..

Antidepresantu terapeitiskais efekts gan iekšķīgai, gan parenterālai ievadīšanai attīstās pakāpeniski un parasti izpaužas 3–10 vai vairāk dienu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Tas ir saistīts ar faktu, ka antidepresanta efekta attīstība ir saistīta ar neirotransmiteru uzkrāšanos nervu galu rajonā, kā arī ar lēnām notiekošām adaptīvām izmaiņām neirotransmiteru apritē un smadzeņu receptoru jutībā pret tiem..

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori. Narkotikas, bezrecepšu saraksts

Starp mūsdienu zālēm, kuras lieto garīgu traucējumu un depresijas apkarošanai, īpaša uzmanība jāpievērš selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem. Šī ir īpaša zāļu kategorija, kuras rezultātā sinapsē tiek novērota augsta neironu stimulācija un paaugstināts stimulējošā hormona līmenis..

Kas ir SSRI?

Šī zāļu kategorija tika izstrādāta pagājušā gadsimta vidū. Serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) atšķiras no tricikliskajiem antidepresantiem - psihotropiem medikamentiem ar īpašu 3 ciklu struktūru.

SSRI preparātu ārstniecisko īpašību pamatā ir neironu un monoamīna mediatoru atpakaļsaistes bloķēšanas princips. Presinaptiskie nervu receptori kavē impulsu sinaptisko pārnešanu, un inhibitori novērš norepinefrīna, serotonīna un dopamīna pilnīgu uzņemšanu.

Psihiatriskajā terapijā mūsdienās galvenokārt tiek izmantotas zāles, kuru darbība ir vērsta uz serotonīna atpakaļsaistes bloķēšanu..

Ja kāda iemesla dēļ triciklisko inhibitoru lietošana nav iespējama, pacientam tiek izrakstīti “netipiski” antidepresanti ar īpašu recepti un darbības mehānismu. Atšķirībā no iepriekšējām zālēm tām ir 2 un 4 cikli.

Šādi antidepresanti neietekmē mianserīnu un neirotransmiteru aktivitāti, bet tajā pašā laikā tiem piemīt timotniska iedarbība, kas raksturīga psihotropiem medikamentiem, uzlabojot pacientu afektīvo stāvokli, palīdzot paaugstināt garastāvokli un stabilizēt psihoemocionālo fonu..

Serotonīna atpakaļsaistes inhibitori ir zāles, kas vienlaikus rada vairākus farmakoloģiskus efektus. Paroksetīns un tamlīdzīgas psihotropās vielas ne tikai atbalsta centrālo serotonīnerģisko darbību, bet arī stimulē noteiktas smadzeņu daļas, novēršot depresijas sajūtas, bezjēdzību, melanholiju, bezcerību un domas par pašnāvību..

Fluoksetīns, doksepīns un pipofezīns darbojas vairāk kā sedatīvi, maprotilīns - kā anksiolītiski, un pirlindols palīdz uzlabot nootropiskās funkcijas, kognitīvo realitātes uztveri.

Jāatzīmē, ka visi SSAI nekavējoties nesniedz terapeitisko efektu. Aktīvās vielas uzkrājas ķermenī dažu dienu laikā pēc lietošanas. Pirmās stāvokļa izmaiņas parasti tiek novērotas pacientiem uzņemšanas 5-10 dienā neatkarīgi no antidepresantu (perorāla vai parenterāla) ievadīšanas veida..

Psihotropo efektu panāk, palielinot neirotransmiteru koncentrāciju nervu galos un adaptīvas izmaiņas smadzeņu receptoru jutīgumā.

Piemērošanas joma

Serotonīna inhibitori mūsdienās tiek plaši izmantoti medicīnā. Papildus psihoterapeitiskai ārstēšanai antidepresanti tiek izrakstīti pacientiem, kuri cieš no neirovegetatīvajiem un somatiskajiem traucējumiem, smagu sāpju sindromiem hronisku slimību gadījumā.

SSRI arvien vairāk tiek iekļauti terapeitiskajās programmās, lai palielinātu dzimumtieksmi, novērstu erektilās disfunkcijas un vīriešu priekšlaicīgas ejakulācijas problēmu.

Darbības mehānisms un farmakoloģiskās īpašības

No selektīvo inhibitoru kategorijas ir iespējams saprast psihotropo vielu iedarbības principu, pamatojoties uz centrālās nervu sistēmas pamata fizioloģiskajiem procesiem.

Impulsu pārnešanas zonās starp neirotransmiteriem veidojas neliela depresija, kurā uzkrājas serotonīns. Dažādu medicīnisko pētījumu laikā tika atklāts, ka depresijas un nomākta trauksmes stāvokļu periodā pacientiem samazinās serotonīnerģiskas un noradrenerģiskas reakcijas..

Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru darbības mehānisms

Psihotropo zāļu darbības mehānismā liela nozīme ir to spējai uzkrāt hormonus un novērst oksidējošā enzīma monoamīnoksidāzes koncentrāciju. Līdz šim ir zināms par divu šīs vielas formu esamību, kas viena no otras atšķiras ar substrātu klātbūtni.

Pirmais monoamīnoksidāzes veids neitralizē galvenās grupas hormonu un neirotransmiteru - serotonīna, dopamīna, adrenalīna un citu vielu, ko ražo virsnieru un endokrīnie dziedzeri, darbību. Otrais tips ir atbildīgs par feniletilamīna deaminēšanu.

Turklāt SSRI kategorijas zāles veicina konkurences un nekonkurējošu inhibīciju ar atgriezenisku un neatgriezenisku efektu..

Pēc tam, kad neirotransmiters spēja pārraidīt impulsu, tā uzdevums tiek uzskatīts par pabeigtu. Parasti tas tiek likvidēts kā nevajadzīgs. Bet, ja starpnieks pats nenovērš, tiek bloķēta jauna informācija no ienākošajiem signāliem. Izlietotais hormons traucē turpmāku pilnīgu receptoru darbību.

Lai labotu šo situāciju, ir jānoņem nevajadzīgas mediatora molekulas, izmantojot vienu no šīm metodēm:

  • daļiņu izkliedēta izkliede;
  • fermentatīva šķelšanās;
  • serotonīna atpakaļsaistīšana.

Visas šīs bioķīmiskās reakcijas ir sarežģītas un daudzpakāpju, bet tieši serotonīna atpakaļsaistes metode ir process, ko mākslīgi var iedarbināt, lietojot medikamentus. Pateicoties SSRI zālēm, tiek nomāktas liekās molekulas un tiek pagarināta neirotransmiteru darbība.

Serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (psihotropās zāles) sauc par selektīviem, jo ​​tie darbojas selektīvi.

Zāles stimulē vienīgi serotonīna receptoru aktivitāti, kas zāļu darbības dēļ atstāj savu šūnu un sūta signālus citām molekulām, kuras ir “pasīvās” režīmā. Tiklīdz viņi sāk reaģēt uz ienākošajiem impulsiem, pacienta garastāvoklis uzlabojas, depresija izzūd.

Serotonīna atpakaļsaistībā iesaistīto ķīmisko savienojumu pusperiodam un izvadīšanai no ķermeņa ir vajadzīgas vismaz 24 stundas. Aktīvie komponenti izdalās ar urīnu.

Kad tiek parakstīti SSRI?

Papildus depresīviem stāvokļiem pacientiem ar citām psihoemocionālās izcelsmes problēmām tiek parakstītas zāles neirotransmiteru kavēšanai..

SSAI tiek izrakstīti kursu lietošanai tādu traucējumu gadījumā kā:

  • sociālā fobija;
  • neirotisks nemiers;
  • biežākas panikas lēkmes;
  • obsesīvi kompulsīvi traucējumi;
  • anoreksija;
  • posttraumatiskais stress.

Psihiatriskajā praksē pacientiem ar aptaukošanos ieteicams lietot antidepresantus, lai samazinātu apetīti. Serotonīna inhibitoru lietošanas indikācijas ir premenstruālā sindroma periods, robežstāvokļa psihoemocionālie traucējumi, atkarība no alkohola un tabakas.

Mūsdienās psihoterapeiti sliecas uz atšķirīgiem viedokļiem par šo zāļu lietošanas piemērotību. Daži eksperti ir pārliecināti, ka selektīvie inhibitori parāda patiesu efektivitāti tikai vieglu garīgo traucējumu, ilgstošas, virspusējas depresijas formās, savukārt citi nešaubās par to efektivitāti jebkura depresīva stāvokļa smaguma gadījumā..

Mijiedarbība ar citiem medikamentiem

Vienlaicīgi lietojot selektīvos inhibitorus ar citu farmakoloģisko grupu zālēm, pastāv liela komplikāciju iespējamība. Viens no tiem ir serotonīna sindroms, kas ir dzīvībai bīstams stāvoklis.

Piemēram, triciklisko antidepresantu un jaunās paaudzes selektīvo inhibitoru kombinācija ir iespējama tikai tad, ja to deva ir samazināta līdz minimumam. Pretējā gadījumā šādam ārstnieciskam "kokteilim" būs vispārēja toksiska iedarbība.

Bīstama ir arī serotonīna inhibitoru kombinācija ar litija sāļiem, kā rezultātā palielinās neirotransmitera atpakaļsaistes intensitāte, bet smagā metāla ietekmes negatīvās sekas kļūst izteiktākas.

Ja vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem lietojat selektīvos inhibitorus, antipsihotisko līdzekļu līmenis asinīs paaugstinās un palielinās muskuļu tonusa un motoriskās aktivitātes traucējumu pakāpe..

Serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus aizliegts lietot kombinācijā ar antiagregantiem un antikoagulantiem - zāļu kombinācija palielina asiņošanas risku kuņģa-zarnu traktā.

Antidepresantu kombinācija ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem un sedatīviem līdzekļiem, ieskaitot augu izcelsmes, tiek uzskatīta par nelabvēlīgu. Aizliegts lietot selektīvos inhibitorus kopā ar etanolu vai barbiturātiem..

Ierobežojumi un kontrindikācijas

Nav iespējams lietot selektīvos inhibitorus kopā ar iepriekšminēto farmakoloģisko grupu zālēm..

Turklāt šādi nosacījumi ir kontrindikācijas antidepresantu lietošanai, kas izraisa serotonīna atpakaļsaistīšanu:

  • nosliece uz epilepsiju;
  • aknu mazspēja;
  • hroniska nieru slimība;
  • sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija dekompensācijas stadijā;
  • cieta insults, miokarda infarkts;
  • jaunveidojumi smadzenēs.

Jebkuras psihotropās zāles ir aizliegtas lietošanai aktīvā glaukomas gadījumā. Arī pacientiem ar cukura diabētu netiek izrakstīti selektīvi antidepresanti.

Šīs grupas narkotiku lietošanas ierobežojums ir kuņģa čūla un 12 divpadsmitpirkstu zarnas čūla. Alerģiskas reakcijas gadījumā uz medikamentu tas steidzami jāatceļ. Arī antidepresanti ir kontrindicēti grūtniecēm un sievietēm zīdīšanas laikā..

Narkotiku ieguvumi

Serotonīna atpakaļsaistes inhibitori - zāles, kas ir atbildīgas par centrālās nervu sistēmas neironu pilnīgu darbību un mijiedarbību.

Pateicoties šāda veida medikamentiem, pacientiem tiek stabilizēti daudzi psihoemocionālie un kognitīvie rādītāji:

  • noskaņojums stabilizējas,
  • uzlabo atmiņu;
  • paaugstinās vispārējā labklājība;
  • apetīte tiek normalizēta;
  • libido atgriežas.

No serotonīna tiek ražots melatonīns - hormons, kas atbild par veselīgu miegu. Ar melatonīna trūkumu pacients var ciest no bezmiega. Tādējādi SSRI antidepresanti ir tieši iesaistīti pareiza miega un nomodā uzturēšanā..

Svarīga selektīvo inhibitoru vērtība ir termoregulācija, palielinot vairogdziedzera funkcionalitāti un vairogdziedzeri stimulējoša hipofīzes hormona ražošanu. Netieši antidepresanti stimulē insulīna un triptofāna sekrēciju.

Tāda pati ietekme vērojama arī pēc saldumu lietošanas: uzlabojas garastāvoklis sakarā ar cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs un attiecīgi arī insulīna līmeņa paaugstināšanos, kas nozīmē triptofāna un serotonīna palielināšanos..

Ar serotonīna deficītu parādās tipiskas depresijas pazīmes, trauksme, aizkaitināmība. Bioritmi noklīst, tiek nomākta centrālās nervu sistēmas darbība, rodas galvassāpes. Antidepresanti palīdz mazināt dažādus psihoemocionālo traucējumu sindromus.

Blakusparādības, trūkumi

Ilgstoši lietojot selektīvos inhibitorus, pacientam var attīstīties atkarība no narkotikām. Tajā pašā laikā abstinences sindroms ir raksturīgs ne tikai SSAI, bet arī monoamīnoksidāzes inhibitoru grupas antidepresantiem. Pēkšņa viena soļa atteikšanās no turpmākas zāļu lietošanas ir iespējama specifisku simptomu parādīšanās..

Selektīvo inhibitoru abstinences sindroms var ilgt vairākas nedēļas. Izdalīšanās ilgums ir atkarīgs no zāļu pusperioda: jo īsāks tas ir, jo grūtāk pacientam.

Parasti ar antidepresantu abstinences sindromu rodas šādas izpausmes:

  • muskuļu vājums;
  • galvassāpes un reibonis;
  • slikta dūša un vemšana;
  • caureja;
  • parestēzija;
  • visa ķermeņa trīce;
  • nepamatota trauksmes sajūta;
  • aizkaitināmība;
  • garastāvokļa maiņas;
  • aritmija.

Faktiski, ja zāles tiek atceltas no vairākiem selektīviem inhibitoriem, nav izslēgta iespēja uz laiku atjaunoties tiem pašiem simptomiem, kas izraisīja šo zāļu uzņemšanu. Lai novērstu abstinences sindromu, ir nepieciešams pakāpeniski pārtraukt narkotiku lietošanu, samazinot devu 2-3 nedēļu laikā.

Serotonīna sindroms

Šis nosacījums tiek uzskatīts par potenciāli bīstamu blakusparādību. Serotonīna sindroms rodas, kombinējot ar serotonīnerģiskiem antidepresantiem, kas ietver monoamīnoksidāzes inhibitorus.

Ar serotonīna sindromu ir iespējami traucējumi šādās sistēmās:

No centrālās nervu sistēmasNo autonomās nervu sistēmasNo neiromuskulārās un skeleta-muskuļu sistēmas
Aizkaitināmība un agresija, motora nemiers uz spēcīgas emocionālās uzbudinājuma fona, hipomanija, miega traucējumi, halucinācijas, apjukums.Dispepsijas traucējumi, sāpes vēderā, drudzis, pastiprināta svīšana, galvassāpes, tahikardija, apnoja, asinsspiediena pazemināšanās.Konvulsīvi krampji, refleksu smagums, traucēta kustību koordinācija, gaitas izmaiņas, parestēzija, muskuļu stīvums, trīce.

Uz serotonīna sindroma fona bieži attīstās miopātija, ko papildina muskuļu šķiedru iznīcināšana, mioglobīna parādīšanās urīnā - viela, kas veidojas olbaltumvielu sadalīšanās procesā.

Šīs blakusparādības sekas var būt arī aknu darbības traucējumi, kālija koncentrācijas palielināšanās asinīs, acidoze, pneimonija un smadzeņu asinsrites traucējumi. Lai novērstu serotonīna sindroma parādīšanos, ir svarīgi nevis kombinēt medikamentus no selektīviem serotonīna uzņemšanas inhibitoriem, kas pieder dažādām apakšgrupām, un veikt ārstēšanas kursus ar vismaz 2 nedēļu intervālu..

Ja parādās simptomi, kas norāda uz šīs komplikācijas attīstību, zāles tiek pabeigtas. Ja serotonīna sindroma klīniskās pazīmes pašas par sevi neizzūd, pacientam tiek nozīmēta simptomātiska un detoksikācijas terapija.

Bezrecepšu zāļu saraksts

Smagu depresijas traucējumu un citu patoloģisku stāvokļu gadījumā ārsti izraksta spēcīgas zāles no SSRI grupas. Šīs psihotropās zāles aptiekās var iegādāties tikai ar recepti..

Neskatoties uz to, ka pacienti tos vieglāk panes nekā tricikliskos antidepresantus, tos ņem speciālistu uzraudzībā. Balstoties uz to, ir vērts atzīmēt vairākas zāles, kuras tiek uzskatītas par drošākajām un populārākajām..

Selektīvie inhibitori ar stimulējošu iedarbību maigi ietekmē pacientu psihi, izraisot vielmaiņas procesus. Šādi antidepresanti provocē adrenalīna un norepinefrīna veidošanos, mazina apātiju un dod enerģiju..

Prozaks

Šis ir viens no serotonīna atpakaļsaistes stimulējošajiem inhibitoriem, kas tiek izrakstīts pacientiem ar dažāda veida depresiju, garīgu izsīkumu. Zāles spēcīgi ietekmē centrālo nervu sistēmu, palīdzot stabilizēt emocionālo stāvokli, stabilu garastāvokli un novērst psihomotorisko atpalicību..

Prozac sastāvā galvenā aktīvā viela ir viela fluoksetīns. Šīs antidepresanta 1 iepakojuma ar 14 kapsulām izmaksas ir apmēram 550 rubļu. Mūsdienās aptiekās tiek pārdoti dažādi šīs zāles vai tās budžeta analogu ģenēriskie līdzekļi (Fluoksetīns, Fluval, Profluzak)..

Terapijas sākumā optimālā deva ir 20 mg fluoksetīna dienā. Pēc 15-20 ārstēšanas dienām pēc ārsta ieteikuma zāļu dienas devu var palielināt līdz 80 mg. Saskaņā ar atsauksmēm Prozac tiek parakstīts pacientiem ar nervu bulimiju. Zāles bieži izraisa blakusparādības.

Paxil

Prettrauksmes efekts tiek panākts, serotonīnu atkal uzņemot ar paroksetīnu. Zāles ar šo aktīvo sastāvdaļu tiek izmantotas depresijas ārstēšanā pacientiem dažādās vecuma kategorijās. Paxil analogi, kuriem ir līdzīgas psihotropās īpašības, ir Adepress, Plizil, Reksetin.

Medikamenti ir pieejami tablešu formā. Paxil cena ir vismaz 700 rubļu. 10 tabletēm. Zāles ieteicams dzert 1 reizi dienā brokastu laikā. Pirms norīšanas tableti, kas satur 20 mg paroksetīna, nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Paxil lieto 6-8 nedēļas. Pēc ārsta lēmuma ārstēšanas kursu var pagarināt.

Fluvoksamīns

Serotonīna atpakaļsaistes inhibitori ir zāles, kas palīdz pacientam atgriezties pilnvērtīgā dzīvē, pateicoties aktīvo vielu iedarbībai uz smadzeņu zonām ar nesabalansētām ķīmiskām reakcijām..

Viens no šādiem komponentiem ir fluvoksamīns. Viela ir atrodama preparātā ar tirdzniecības nosaukumu Fevarin. Zāles cena ir diapazonā no 750-900 rubļiem. 15 tabletēm.

Vispārējā ārstēšanas shēma

Selektīvos inhibitorus vairumā gadījumu pacienti viegli panes, neizraisa kardiotoksiskas izmaiņas, glaukomas recidīvus. Atšķirībā no trankvilizatoriem, kas provocē smagu sedāciju un hipotensiju, SSAI var lietot ambulatori..

Vairumā gadījumu zāles no SSAI grupas ieteicams lietot vismaz 10-12 nedēļas. Uzņemšanas biežums ir 2-3 reizes dienā. Pozitīva ārstēšanas dinamika parādās 1-1,5 mēnešus pēc terapijas sākuma. Devas pacientam nosaka ārsts, ņemot vērā individuālās īpašības, slimības smagumu, simptomu nopietnību, papildu patoloģiju klātbūtni.

Lielākā daļa selektīvo inhibitoru rada nevēlamas reakcijas, jo nervu receptori atrodas gandrīz visos iekšējos orgānos..

Ņemot vērā ilgstošu SSAI lietošanu, pacientiem rodas slikta dūša, sāpes vēderā, izkārnījumu traucējumi un seksuāli traucējumi. Blakusparādību klātbūtnei nav nepieciešama papildu zāļu korekcija. Pēc ārstēšanas kursa negatīvie simptomi parasti izzūd paši..

Trešās paaudzes antidepresantiem, kas, tāpat kā citas zāles, ir serotonīna atpakaļsaistes inhibitori, ir noteikti trūkumi un priekšrocības. Šādu medikamentu farmakoloģiskā darbība bieži izpaužas kā veiksmīga depresīvā fona korekcija, tomēr lēmums par šo zāļu iecelšanu jāpieņem ārstam..

Antidepresantu video

Kas ir svarīgi zināt par SSRI antidepresantiem:

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori

Pašlaik depresijas ārstēšanā, īpaši ambulatorā praksē, tiek izmantoti samērā jauni antidepresanti - selektīvi serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI), kuriem ir ievērojami mazāk blakusparādību nekā tricikliskajiem antidepresantiem, ņemot vērā to selektīvo iedarbību uz serotonīna metabolismu (uzņemšanas selektīva kavēšana).

SSAI pārstāv tādas zāles kā fluoksetīns (Prozac), fluvoksamīns (Fevarin), Sertralīns (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroksetīns (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex)..

Atšķirībā no TCA, serotonīnerģisko antidepresantu iezīme ir to selektīvā iedarbība uz serotonerģisko sistēmu, kas sākotnēji tika identificēta laboratorijas pētījumos (Wong D., et al., 1974; Fuller R., et al., 1977). SSRI depresijas terapijas efektivitāte ir vismaz 65% (Mulrow D., et al., 2000)

Sakarā ar šo zāļu un to aktīvo metabolītu afinitāti pret serotonīna receptoriem, presinaptisko galu līmenī notiek serotonīna atpakaļsaistes bloķēšana, tādējādi palielinot neirotransmitera koncentrāciju sinaptiskajā spraugā, kas savukārt noved pie serotonīna sintēzes un aprites samazināšanās (Stark R., et al.). 1985).

Selektīva, bet nespecifiska noteiktam receptoru apakštipam (Stahl S., 1993) SSRI darbība ne vienmēr palielina ārstēšanas efektivitāti, īpaši, ja runa ir par pacientiem, kuri cieš no smagas depresijas (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn). S., 1995).

SSAI ir pilnīgi atšķirīgas ķīmiskās struktūras un atšķiras viens no otra ar farmakokinētiskajiem parametriem, devām un blakusparādību profiliem. Atkārtotas uzņemšanas kavēšanas selektivitāte samazina blakusparādību skaitu, uzlabo toleranci un samazina atteikumu lietot narkotikas, salīdzinot ar TCA (Anderson I., Tomenson T., 1994)..

Tabula SSAI salīdzinošie raksturlielumi pēc antidepresanta iedarbības intensitātes

Zāles

Efekta intensitāte

Paroksetīns (rexetīns, Paxil)

Sertralīns (stimoton, zoloft)

Tsipramil (cipralex, citalopram, celex)

Fluoksetīns (Prozac, Fluxal)

Piezīme: +++ - ievērojama intensitāte, ++ - mērena intensitāte, + - viegla iedarbība.

Jāuzsver SSAI relatīvā drošība (mazāk un nopietnākas blakusparādības) un lielāks ārstēšanas komforts (iespēja ārstēties ambulatori)..

SSAI ir raksturīga arī zema toksicitāte (nāves risks saindēšanās vai pārdozēšanas gadījumā ir praktiski nulle), kā arī iespēja lietot šīs grupas narkotikas pacientiem ar kontrindikācijām TCA lietošanai (sirds ritma traucējumi, urinēšanas grūtības prostatas hipertrofijas dēļ, slēgšanas glaukoma) ( Mashkovsky M.D., 1997).

Jāatzīmē, ka literatūrā ir bijuši gadījumi, kad SSAI ārstēšanas laikā tiek novērotas centrālās un perifērās blakusparādības (Baldessarini R., 1989)..

Šīs zāles ir dārgākas antidepresanti nekā citas zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai..

Lielākā daļa selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) ir pagarināti un tiek izmantoti fiksētās devās. Dažādu SSAI grupas pārstāvju farmakokinētikai ir savas īpašības, atkarībā no pacientu vecuma un somatiskās slodzes. Tātad fluvoksamīna pusperiods nedaudz palielinās gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar aknu patoloģijām (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Sertralīna pusperioda ilgumu ietekmē arī vecums (Warrington S. 1988), un aknu funkcionālās spējas diezgan būtiski atspoguļojas fluoksetīna iedarbībā (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988)..

SSRI klīniskie pētījumi parādīja, ka tie, tāpat kā TCA, ir efektīvi depresīvākajos apstākļos, ieskaitot trauksmi, miega traucējumus, psihomotorisku uzbudinājumu un letarģiju. (Levine S. et al., 1987, Dunlop S. et al., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Tabula SSAI papildu terapeitiskās iedarbības salīdzinošais novērtējums

Zāles

Terapeitiskā iedarbība

Fluoksetīns (Prozac, Fluxal)

Sertralīns (stimoton, zoloft)

Anksiolītiski, antifobiski, veģetatīvi stabilizējoši

Tsipramil (cipralex, citalopram)

Paroksetīns (Paxil, Rexetin)

Indikācijas SSAI lietošanai ir smaga un vidēji smaga depresija (vienkārša tipa) ar vieglu satraukumu un nemieru (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). Turklāt SSAI var izmantot, lai ārstētu personības traucējumus, kas ietver dusmu reakcijas un impulsivitāti..

Medicīnas literatūrā tiek uzsvērta vitālo traucējumu jutība pret šo antidepresantu iedarbību (Laakmann G. et al. 1988).

Vairākos pētījumos ir aprakstīts, ka pacienti, kuriem sindroma struktūrā dominēja melanholija, lietojot SSRI, parādīja labu terapeitisko reakciju (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Mosolov S.N., Kalinin V).V., 1994).

Ņemot vērā šo zāļu labu panesamību, tās ieteicams lietot vecumdienās..

Tajā pašā laikā vairums pētnieku atzīmē diezgan augstu SSRI anksiolītisko aktivitāti (Amin M. et al., 1989; Kiev A., 1992, Bovin R.Ya., et al. 1995, Ivanov M.V et al. 1995). Sākotnējos SSAI parādīšanās posmos vietējā literatūrā bija norādes uz zemu efektivitāti un dažreiz pat paaugstinātu satraukumu, lietojot SSAI pacientiem ar nemierīgu depresiju (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al.)., 1994, Mosolov S.N., et al., 1994).

Pēdējos gados ir veikti pētījumi, kas sniedz SSRI salīdzinošus novērtējumus ar TCA. Lielākā daļa autoru atzīmē, ka jauno savienojumu aktivitāte ir salīdzināma ar tradicionālajām zālēm (Guelri J... et al., 1983; Shaw D., et al., 1986; Hale A. et al., 1991, Fontaine R. et al., 1991). ). Salīdzinot SSRI ar TCA, ko tradicionāli lieto trauksmes nomācošu stāvokļu ārstēšanā, parasti tiek norādīts, ka pētīto zāļu efektivitātes atšķirības spējā apturēt trauksmi nav statistiski nozīmīgas (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990)., Avrutsky G.Ya., Mosolov S.N., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

Pēc daudzu autoru domām, SSRI ir efektīvi daudzos gadījumos, kad TCA lietošana nebija efektīva (Weilburg JB et al., 1989, Beasley CM et al. 1990; Ivanov MV et al., 1991; Bovin R. Ya. et al., 1992; Serebryakova T.V., 1994; Bovin R.Ya., et al., 1995). Saskaņā ar Beasley C., Sayler M. (1990), pacienti, kuri ir izturīgi pret tricikliskām antivielām, gadījumos ir jutīgi pret jaunām zālēm..

Jāuzsver lielāka SSAI drošība salīdzinājumā ar TCA (mazāk un mazāk smagas blakusparādības), lielāks ārstēšanas komforts (iespējas veikt terapiju ambulatori) (Boyer W. Feighner J., 1996)..

Lietojot TCA, 30% pacientu ir spiesti atteikties no ārstēšanas blakusparādību smaguma dēļ, savukārt jaunu zāļu izrakstīšanas gadījumā tikai 15% pacientu ir jāpārtrauc zāļu uzņemšana (Cooper G., 1988)..

S. Montgomerijs, S. Kaspers (1995) parādīja, ka zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 14% pacientu, kuri ārstēti ar SSRI, un 19% - TCA. Otrās paaudzes antidepresantu priekšrocība ir īpaši svarīga ilgstošas ​​terapijas laikā (Medavar T. et al., 1987)..

R. Ja. Bovins (1989) norāda uz pieaugošo pašnāvības risku TCA terapijas sākumposmā. Kaut arī lielākajā daļā pētījumu par SSAI autori vērš uzmanību uz šo zāļu lielo mērķtiecību pret pašnāvību (Fava M. et al., 1991; Cohn D. et al., 1990; Sacchetti E. et al., 1991).

Papildus depresijas ārstēšanai arvien pieaug mēģinājumi ilgstoši lietot antidepresantus (fluoksetīnu, sertralīnu), lai novērstu tās recidīvu..

Cohn G.N. et al., (1990), ņemot vērā labu SA toleranci, iesakām tos lietot gerontopsihiatrijā.

Nav vienprātības par efekta rašanās ātrumu, lietojot SSRI. Pēc ārvalstu autoru domām, SSAI klīniskais efekts tiek atklāts vēlāk nekā TCA (Roose S, et al. 1994). Tajā pašā laikā vietējie zinātnieki norāda, ka SSAI ir tendence uz ātrāku terapeitiskās iedarbības sākšanos, salīdzinot ar citiem antidepresantiem (Avrutskiy G.Ya., Mosolov S.N., 1991)..

SSRI grupā dažādas zāles atšķiras pēc to izturības pret receptoriem un selektivitātes līmeņa. Turklāt darbības selektivitāte un izturība nesakrīt. Tika konstatēts, ka paroksetīns ir spēcīgāks serotonīna atgriešanās inhibitors, savukārt citaloprams ir selektīvāks. Receptoru selektivitātes un darbības spēka atšķirības nosaka ne tikai konkrētās zāles terapeitiskās iedarbības īpašības, bet arī blakusparādību klātbūtni (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993)..

Visas pārējās lietas ir vienādas, pēc fluoksetīna terapijas depresijas recidīvi ir biežāki nekā pēc paroksetīna un pēc citaloprama terapijas nekā ar sertralīnu; ar gandrīz vienādu recidīvu skaitu ārstēšanas laikā ar sertralīnu un paroksetīnu.

Tā kā fluvoksamīnam un paroksetīnam ir izteikta sedatīva un prettrauksmes iedarbība, tie savā darbības spektrā ir tuvu tādām zālēm kā amitriptilīns vai doksepīns. Lielākā daļa citu zāļu, īpaši fluoksetīns, vairāk līdzinās imipramīna profilam, jo ​​tām ir dezinhibējoša iedarbība un tās var pastiprināt trauksmes un nemiera izpausmes (Caley Ch., 1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). ). Vietējā literatūrā ir arī norādes uz zemu efektivitāti un dažreiz pat paaugstinātu satraukumu, lietojot SSAI pacientiem ar trauksmes nomākumu (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov). S.N., et al., 1994).

Dezinhibējošās iedarbības dēļ šādas zāles nevajadzētu lietot trauksmes, trauksmes, motoriskās dezinhibīcijas, bezmiega, domu par pašnāvību un tieksmju gadījumos. Saskaņā ar S. Pujynski (1996), depresijas psihotiskās formas ir relatīva kontrindikācija SSAI lietošanai. Tomēr Feighner J., Bouer W (1988), gluži pretēji, atzīmē šo zāļu pozitīvo efektu pat depresijas psihotiskajā versijā.

Visizplatītākās blakusparādības, lietojot serotonīna inhibitorus, tiek uzskatītas par kuņģa un zarnu trakta traucējumiem: slikta dūša un vemšana, aizcietējumi un vaļīgi izkārnījumi. Dažiem pacientiem rodas svara zudums.

Tabula SSAI salīdzinošie raksturlielumi pēc blakusparādību smaguma

Kā darbojas depresija?

Depresija (no lat. Deprimo - lai nomāktu) ir garīga slimība, kurai raksturīga "depresīva triāde", kas ietver šādus traucējumus:

1. Emocionālajā sfērā. Nomākts garastāvoklis un anedonija - nespēja izbaudīt dabiskas lietas: ēdienu, alkoholu, saziņu, seksu utt..

2. Kognitīvajā sfērā. Negatīvs paštēls, negatīva pasaules pieredze, negatīvs nākotnes redzējums - tā ir tā saucamā "izziņas triāde". Triāde triādes iekšienē + persona nespēj adekvāti novērtēt situāciju, nevar izmantot iepriekšējo pozitīvo pieredzi problēmas risināšanā.

3. Mehāniskajā sfērā. Kā likums, motoriskā atpalicība, bet var novērot arī apgrieztu reakciju - uzbudināms uztraukums: pacients mierīgā vidē var pastāvīgi lēkt augšup, vilkt rokas, pastāvīgi mainīt pozu vai, piemēram, piecelties un aiziet sarunas vidū.


Psihiatrija: nacionālais ceļvedis. M.: GEOTAR-Media, 2009.1000 s.

Pastāv papildu simptomi: zaudējums vai palielināta ēstgriba (svara zudums vai pieaugums), miega traucējumi (miegainība vai bezmiegs), noguruma sajūta, paaugstināts nogurums utt..

Katru gadu no pašnāvībām mirst apmēram 800 000 cilvēku, kas ir otrais galvenais nāves cēlonis starp 15–29 gadus veciem cilvēkiem.

Att. 1 Depresija: depresijas ārstēšana un pārvaldība pieaugušajiem (atjaunināts izdevums). Lestere (Lielbritānija): Lielbritānijas psiholoģiskā biedrība, 2010. gads.

Apskatīsim vienkāršotu depresīvo traucējumu klasifikāciju (1. attēls), kas nav absolūta, bet ietver pamata piemērus. Depresiju var klasificēt pēc iemesla, kas to izraisījis (etioloģija), kā arī noteiktu simptomu pārsvars, kā arī dažādas to kombinācijas.

Pirmajā gadījumā var izdalīt trīs kategorijas:

1. Psihogēno (reaktīvo) depresiju izraisa traumatisks faktors. Šis faktors parādās pacienta runā. Parasti šādas depresijas var izzust pašas pēc laika, faktora pārtraukšana - "laiks dziedē".

2. Endogēna - depresija, kuru, domājams, izraisa iekšēji faktori, kurus nevar identificēt.

3. Somatogēns - ko izraisa dažādu slimību patoģenēze (slimības attīstības mehānisms). Ir svarīgi nejaukt tos ar psihogēniem. Piemēram, ja cilvēkam ir depresija no izpratnes par kāda veida slimības klātbūtni, tā ir psihogēna (reaktīva) depresija. Somatogēnas depresijas ir tās, kuras izraisa citas slimības mehānisms. Piemēram, Parkinsona slimība nogalina nervu šūnas, kas ražo dopamīnu, kam savukārt ir svarīga loma emocionālajā reakcijā. Dopamīna deficīts smadzeņu zonās, kas atbild par emocionālo reakciju, noved pie depresijas. Otrs piemērs ir psoriāze, kas var izraisīt serotonīna (svarīga garastāvokļa regulētāja) ražošanas samazināšanos centrālajā nervu sistēmā un tādējādi palielināt depresīvu traucējumu attīstības risku..

Saskaņā ar dominējošo depresijas simptomu var būt: nemierīga, melanholiska, adinamiska, anestēzijas līdzeklis (emociju trūkums - "emocionāla anestēzija") - tie ir “vienkāršas depresijas” piemēri..

"Kompleksās depresijas" apvieno depresijas un citu psihopatoloģiju simptomus: depresijas ar maldiem, halucinācijām, katatoniskas, maskētas - simptomi tiek maskēti kā iekšējo orgānu slimības vai kā citādi "somatizēti" - galvassāpes, sāpes vēderā, sirdī utt..

Depresīvo traucējumu ārstēšanas sarežģītība slēpjas pilnīgas atveseļošanās trūkumā smagu vai komplicētu depresijas formu gadījumā. Bet ir iespējama arī šīs slimības pašregulācija, ja kurss nav smags, nav komplikāciju citu psihopatoloģiju simptomu formā utt..


Depresīvo traucējumu gaitas raksturs

Pēc veiksmīga zāļu un psihoterapijas kursa sākas remisijas periods, ko papildina vai nu slimības vājināšanās (daļēja remisija), vai pilnīga simptomu izzušana (pilnīga remisija). Aktīvās ārstēšanas un daļējas vai pilnīgas remisijas periodā pastāv slimības simptomu atkārtošanās risks - recidīvs.

Turklāt pastāv pilnīgas depresijas epizožu risks pēc pilnīgas atveseļošanās no pirmās epizodes. Atkārtotās epizodes var raksturot ar citu simptomu kopumu un smagāku gaitu. Slimība var kļūt hroniska. Bieži vien pirmā depresīvā traucējuma epizode ir psihogēna (reaktīva) un atkārtota (ja problēma nav atrisināma, traumatiskais faktors bija pārāk spēcīgs vai ilgstošs) - endogēns.

Serotonīns, norepinefrīns un dopamīns

2. attēlā ir apkopoti depresijas monoamīna teorijas galvenie parametri. Monoamīnu formulas tiek dotas, lai izskaidrotu šīs vielas grupas nosaukumu - tās satur tikai vienu aminogrupu (-NH2).

Monoamīnu loma depresijas simptomu attīstībā

Att. 2 Depresijas monoamīna teorija

* Vēl viena NH grupa serotonīnā nav aminogrupa, tā ir daļa no indola heterocikla.

Tiek uzskatīts, ka monoamīnu loma individuālu depresijas simptomu veidošanā ir neviendabīga. Tātad par vainas un bezvērtības sajūtu var būt atbildīgs pašnāvības idejas, kā arī traucēta apetīte, serotonīna deficīts. Dopamīns un norepinefrīns ir atbildīgi par apātiju, disfunkciju un nogurumu.

Visu monoamīnu deficīts kompleksā norāda uz nomāktu garastāvokli, psihomotorām disfunkcijām un miega traucējumiem.


3. att. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Smagi depresīvi traucējumi: personalizētu zāļu izrakstīšana uz mehānisma pamata // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. 875. – 88. Lpp.

3. attēlā parādītas smadzeņu daļas, kurās uzrādīto monoamīnu disfunkcijas izraisa depresijas simptomu attīstību..

Kā mēs teicām, visi mūsdienu klīniski efektīvi antidepresanti tiek izveidoti depresijas monoamīna teorijas ietvaros..

Antidepresanti

Antidepresantu darbības principu nosacīti var iedalīt divās grupās:

1. narkotikas, kas palielina monoamīnu (galvenokārt serotonīna un norepinefrīna) koncentrāciju smadzenēs;

2. Līdzekļi, kas uzņem monoamīnu (galvenokārt serotonīna) funkcijas, stimulējot specifiskus receptorus.

Ļaujiet mums sīkāk apsvērt galvenās antidepresantu molekulāro mehānismu grupas. 5. attēlā parādīts sinaptiskais kontakts starp divām nervu šūnām: augšā - viena neirona (sinapses) nerva gals, zemāk - cita nervu šūna, kas saņem signālu.

Antidepresantu pamatmolekulārie mehānismi depresijas monoamīna hipotēzes kontekstā

Att. 5. Depresijas un trauksmes traucējumu zāļu terapija. Goodman un Gilman terapijas farmakoloģiskais pamats. Divpadsmitais izdevums. 2011. Stahl S.M. Antidepresantu pamata psihofarmakoloģija. 1. daļa: Antidepresantiem ir septiņi atšķirīgi darbības mehānismi // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

Nervu šūnās tiek sintezēti neirotransmiteri (serotonīns un norepinefrīns), ar kuru palīdzību šūnas viens otram pārraida signālu. Sintēzes izejmateriāls ir neaizvietojamās aminoskābes L-triptofāns un L-fenilalanīns. Pēc sintēzes mediatori tiek iesaiņoti īpašās granulās - vezikulās, kurās tie pārvietojas uz nervu galiem (sinapsēm) un tiek tur noguldīti.

Pēc tam, kad šūna saņem noteiktu stimulu, mediatori tiek atbrīvoti no nervu galiem (sinapses) sinaptiskajā spraugā - spraugā starp divām nervu šūnām. Uz šūnas virsmas, kas "uztver" signālu, atrodas speciāli olbaltumvielu veidojumi - receptori (šajā gadījumā serotonīna un adrenerģiskie receptori), kas saistās ar mediatoru. Pēc saistīšanās mediators aktivizē (stimulē) atbilstošo receptoru, kas izraisa izmaiņas vielmaiņas procesos šūnas iekšienē un attiecīgi maina tā funkcijas (pastiprina vai nomāc)..

Pēc sekmīgas funkcijas veikšanas 80% mediatora tiek uztverts nervu šūnā, kur daļu mediatora iznīcina A tipa enzīms monoamīnoksidāze (MAO-A), un daļu atkal iesaiņo pūslīšos atkārtotai izmantošanai. Mediatora atpakaļsaņemšana var ievērojami samazināt enerģijas izmaksas mediatora sintēzei no aminoskābēm.


Att. 6 Mīnusi atsver un pamato jaunu hipotēžu un mērķu meklēšanu.

Īsumā par to, kā darbojas antidepresanti


1. Pārkāpj mediatora atpakaļsaņemšanu nervu galos, tādējādi palielinot tā koncentrāciju sinaptiskajā spraugā un pastiprinot tā iedarbību uz receptoriem. Ir iespējams gan atsevišķs serotonīna (fluoksetīna, fluvoksamīna, paroksetīna) un norepinefrīna (reboxetīns, atomoksetīns) atpakaļsaistes pārkāpums, gan vienlaicīgs abu mediatoru (amitriptilīna) uzņemšanas pārkāpums..

2. Palielināt neirotransmiteru atbrīvošanu no nervu galiem (mirtazapīns un šobrīd aizliegtais tianeptīns).

3. Nomāciet fermenta MAO-A darbību un tādējādi pasargājiet mediatoru no iznīcināšanas (moklobemīds)..

4. Stimulē 1. apakštipa serotonīna receptorus (vilazodonu), kuru aktivizēšana ir saistīta ar depresijas simptomu atvieglošanu ("labie" receptori).

5. Bloķēt 2. tipa serotonīna receptorus ("sliktos" receptorus), kas ir atbildīgi par trauksmes un depresijas simptomu attīstību (trazodons)..

Depresija un stress

Pašlaik stresam tiek piešķirta viena no afektīvo traucējumu (emocionālās sfēras traucējumi, ietekmē) iedarbināšanas mehānismu loma, ieskaitot depresīvos. Tiek uzskatīts, ka bīstams nav viens un smags stresa gadījums, bet mazāk intensīva un pastāvīga stresa iedarbība, it īpaši ikdienas neparedzami stresa gadījumi. Šādam stresa efektam nav iespējams pielāgoties, un tas noved pie aizsardzības mehānismu hroniskas aktivizēšanas un pielāgošanās ar sekojošu to izsīkumu..

Viena no svarīgākajām ķermeņa fizioloģiskās reakcijas uz stresu sastāvdaļām ir hipotalāma-hipofīzes un virsnieru ass (7. att.).


Att. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass smagas depresijas gadījumā: īss primārais primārās aprūpes ārstu darbs // Primārās aprūpes biedrs žurnālam Clinical Psychiatry. 2001.3 (4). 151-155 lpp.

Centrālo struktūru (mandeles - hipotalāmu - hipofīzes) secīga stresa aktivizēšana noved pie virsnieru garozas hormonu - glikokortikoīdu (kortizola) - stresa hormonu veidošanās. Pēdējie spēj ietekmēt smadzeņu struktūras (atbildīgas par emocionālā stresa reakciju (prefrontālo garozu un hipokampu)) un izjaukt neiroplastiskuma procesus.

Neiroplastiskuma traucējumi *

* Neiroplastika ir smadzeņu spēja pielāgoties izmaiņām, veicot reorganizāciju, normālas attīstības laikā un patoloģiskos apstākļos.

Att. 8 Fuchs E., Flügge G. Pieaugušo neiroplastiskums: vairāk nekā 40 gadu pētījumu // Neironu plastika. 2014. Raksta ID 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Džoisa Š. Neiroplastiskums un klīniskā prakse: smadzeņu spēka veidošana veselībai // Robežas psiholoģijā. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 2017. gada 7. maijs. Zilles K. Neironu plastika kā centrālās nervu sistēmas adaptīvā īpašība // Annals of Anatomy. 1992. sēj. 174. Nē. 5. 383. – 391.

Depresīvo traucējumu kontekstā vissvarīgākie ir prefrontālie garozas, amigdala un hipokampus..

Smadzeņu struktūru mijiedarbība ir normāla

Att. 9. Gormans J. M., Docherty J.P. Hipotizēta loma dendrītiskai rekonstruēšanai garastāvokļa un trauksmes traucējumu etioloģijā // Neiropsihiatrijas un klīnisko neirozinātņu žurnāls. 2010.22: 3. 256.-264.lpp

Parasti, kad starp šo struktūru neironiem ir pilnvērtīgs savienojums, prefrontālā garozā tiek apstrādāta informācija, kas saņemta no hipokampiem (atmiņa, atmiņu un notikumu emocionāla krāsošana). Amigdala ir struktūra, kas atbild par baiļu sajūtu. Parasti šīs struktūras pārmērīgu aktivitāti nomāc prefrontālais garozs..

Ir zināms, ka, ņemot vērā depresīvos traucējumus, tiek traucēti neiroplastiskuma procesi, jo īpaši, samazinās kontaktu skaits starp nervu šūnām, mainās impulsu pārraides ātrums, samazinās neironu skaits. Turklāt uz depresijas fona tiek atzīmēts hipokampu un prefrontālā garozas tilpuma samazinājums. Šādas izmaiņas veicina normālu funkcionālā savienojuma pārtraukšanu starp iesniegtajām struktūrām..

Acīmredzot depresijas simptomus var izraisīt šīs izmaiņas: nekontrolējama trauksme, kas bieži rodas pacientiem ar depresiju, var būt saistīta ar to, ka prefrontālajā garozā netiek kavēta amigdala..

Smadzeņu struktūru mijiedarbība depresijas gadījumā (teorija)

11.att. Gorman J.M., Docherty J.P. Hipotētiskā loma dendrītiskajai rekonstruēšanai garastāvokļa un trauksmes traucējumu etioloģijā. Neiropsihiatrijas un klīnisko neirozinātņu žurnāls. 2010.22 (3). 256.-64.lpp. N. V. Kudrjašovs Pirazolo [c] piridīna GIZH-72 un pirolodiazepīna GMAL-24 atvasinājumu psihotropās aktivitātes eksperimentālais pētījums neprognozējama hroniska mērena stresa apstākļos / Bioloģijas zinātņu kandidāta disertācija. 03/14/06. M., 2016.198 s.

Nespēja adekvāti novērtēt situāciju un izmantot iepriekšējo pozitīvo pieredzi ir prefrontālās garozas un hipokampu savienojuma pārkāpuma rezultāts. Hipokampusa skaļuma samazināšanās var izskaidrot neparasti zemu garastāvokli.

Neiroplastības regulēšanas mehānismi depresīvu traucējumu gadījumā

Svarīgs neiroplastības procesu regulators ir no smadzenēm iegūts neirotrofiskais faktors (BDNF), kura līmenis samazinās uz stresa un depresijas fona..

Stresa hormoni, piemēram, kortizols, glikokortikosteroīds, ko ražo virsnieru garozā, var darboties arī kā negatīvi neiroplastiskuma regulētāji. Ir labi zināms, ka visbiežāk lietotie antidepresanti (hroniski lietojami) spēj palielināt BDNF līmeni, un tas, šķiet, ir daļa no viņu terapeitiskās iedarbības..

Smadzeņu neirotrofiskā faktora (BDNF *) īpašības un izredzes to izmantot kā antidepresantu


13. att. Castrén E., Rantamäki T. BDNF un tā receptoru loma depresijas un antidepresantu darbībā: attīstības plastiskuma atkārtota aktivizēšana // Attīstības neirobioloģija. 2010. 70 (5). 289. – 97.

* BDNF ir nozīmīga loma daudzās psihopatoloģijās, t.sk. un depresija. Pats BDNF nav iespējams izmantot vairāku iemeslu dēļ (kas norādīti attēlā).

Papildus antidepresantiem ir arī citi faktori, kas veicina BDNF līmeņa paaugstināšanos centrālajā nervu sistēmā, un tie sakrīt ar pozitīvajiem neiroplastības stimuliem - mācībām, fiziskām aktivitātēm, jaunu pieredzi, diētu utt. Turklāt šie faktori bieži var papildināt zāļu terapiju depresijas traucējumu gadījumā..

14. attēlā parādīti dati par paša BDNF antidepresantu īpašību pētījumiem dzīvnieku modeļos (žurkās). Tā kā BDNF pats nevar iekļūt smadzenēs (caur hematoencefālisko barjeru), ja to lieto perifēriski, eksperimentos BDNF tika ievadīts tieši smadzenēs.

Smadzeņu smadzeņu neirotrofiskā faktora (BDNF) antidepresantu īpašību izpēte dzīvnieku modeļos

14. att. Eisch A. J., Bolaños C. A., de Wit J. et al. No smadzenēm iegūts neirotrofisks faktors ventrālā vidējā smadzeņu kodola uzkrāšanās ceļā: loma depresijā // Bioloģiskā psihiatrija. 2003.54 (10). 994-1005 lpp.; Širajama Y., Čena A. C., Nakagava S., Rasels D. S., Dūmens R. S. No smadzenēm iegūts neirotrofisks faktors rada antidepresantus depresijas uzvedības modeļos. Neirozinātnes žurnāls. 2002.22 (8). 3251–61. Lpp.

1. Ievads hipokampā. Galvenā ideja bija mērķēt uz BDNF smadzeņu reģionā, kas ir atbildīgs par neiroģenēzi (hipokampas dentatētais gyrus ir viena no tā saucamajām “neirogēnajām nišām”). Pēc ievadīšanas tika novērtēta dzīvnieku depresīvajai uzvedībai. (Novērtējiet depresijas disforisko komponentu. Dzīvniekus (žurkas vai peles) ievieto cilindrā ar ūdeni, no kura vienatnē nav iespējams izkļūt. Pēc kāda laika dzīvnieka aktīvos mēģinājumus izkļūt no cilindra aizstāj ar "izmisuma stāvokli" (dzīvnieks atrodas ūdenī praktiski bez kustības.)

Dzīvnieka nekustības (imobilizācijas) samazināšana tiek uzskatīta par antidepresanta efekta korelāciju. Pēc injekcijas BDNF izraisīja antidepresantu efektu gūžas dentatē (neirogēnā nišā) un hipokausa CA3 zonā (šīs zonas neironi nodrošina denta guru mijiedarbību ar citiem hipokampu apgabaliem)..

2. Kad BDNF tika ievadīts ventrālajā pamatvirsmā (zonā, kas atbild par dopamīna veidošanos un cieš no depresijas traucējumiem), tika reģistrēts pretējs efekts - depresijai līdzīgas uzvedības palielināšanās.

Mimetiķi

Tā kā pats BDNF nav iespējams izmantot kā narkotiku, zāles tiek izstrādātas, pamatojoties uz šo faktoru. Jo īpaši tika labi izpētīti BDNF molekulas aktīvie reģioni (kuru telpiskā struktūra, kā norāda nosaukums - cilpa. 15. att.).

Pašlaik aktīvi tiek pētīti BDNF imitatori (vielas, kas imitē aktivitāti).

Jaunās paaudzes zāļu izstrāde, pamatojoties uz smadzeņu neirotrofisko faktoru (BDNF)

15. att. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. un citi. No smadzenēm iegūtā neirotrofiskā faktora konformāli noteiktā un proteolītiski stabilā apļveida mimetika dizains // The Journal of Biological Chemistry. 2008.283 (48). 33375–83. Lpp. Massa S. M., Yang T., Xie Y. et al. V Mazo molekulu BDNF mimetiķi aktivizē TrkB signalizāciju un novērš neironu deģenerāciju grauzējiem // The Journal of Clinical Investigation. 2010.120 (5). 1774. – 85. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al., sākotnējā mazmolekulārā BDNF mimētiskā, dimēriskā dipeptīda GSB-106 antidepresanta iedarbība // Acta Naturae. 2013.4 (19). 116. – 120.

Smadzeņu neirotrofiskā faktora (BDNF) 4 cilpu peptīdu mimētisko līdzekļu antidepresīvās īpašības - savienojumi GSB-106

Att. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al., sākotnējā mazmolekulārā BDNF mimētiskā, dimēriskā dipeptīda GSB-106 antidepresanta iedarbība // Acta Naturae. 2013.4 (19). 116. – 120.

GSB-106 ir peptīdu struktūras viela, tas ir 4 BDNF (vietējās attīstības) cilpu imitētājs. Šai vielai ir antidepresants efekts dzīvnieku modeļos dažādos ievadīšanas veidos. Pašlaik tiek veikti plaši šī savienojuma farmakoloģisko īpašību pētījumi ar mērķi uz tā pamata izveidot jaunas paaudzes antidepresantu..

Neiroģenēze * un depresija

* Neiroģenēze ir daudzpakāpju jaunu nervu šūnu veidošanās process nobriedušā centrālajā nervu sistēmā, kas ir nervu sistēmas adaptīvā funkcija.

Fuchs E., Flügge G. Pieaugušo neiroplastiskums: vairāk nekā 40 pētījumu gadi // Neironu plastika. 2014. Raksta ID 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

17. attēlā mēs parādām zīdītāju neirogēnās zonas (nišas):

1) Hipokampas dentate gyrus

2) ožas sīpoli

3) Subventrikulārā zona

Tiek uzskatīts, ka galvenā neirogēnā niša cilvēkiem ir hipokampuss (dentate gyrus).
Stress, kas tiek uzskatīts par vienu no galvenajiem depresijas traucējumu stimulējošajiem faktoriem, noved pie BDNF līmeņa pazemināšanās un kortizola līmeņa paaugstināšanās, kas, savukārt, palielina glutamāta iedarbību uz centrālo nervu sistēmu..

Kopā šīs izmaiņas nomāc hipokampu neiroģenēzi un noved pie hipokampu tilpuma samazināšanās. Glutamāta ietekmē ir iespējams aktivizēt arī apoptozi (ieprogrammēta nervu šūnu nāve). Ja tiek traucēta neiroģenēze, smadzenes nespēj pilnībā kompensēt zaudējumus un attīstās depresīvie simptomi.

Glutamāts ir viena no galvenajām uzbudinošajām aminoskābēm centrālajā nervu sistēmā. Neiroplastiskuma pasliktināšanās pārmērīgas glutamāta darbības ietekmē šķiet saistīta ar kompensējošu reakciju. Neironi "noņem" nevajadzīgos savienojumus un mirst (apoptoze), lai aizsargātu centrālo nervu sistēmu no šī procesa pārmērīgas ekspozīcijas un sekojošām kaitīgām sekām.

Tas ir vispārzināms fakts, ka antidepresanti var stimulēt neiroģenēzi, taču šīs parādības pamatā esošie mehānismi līdz šim nav pilnībā izprotami. Ir zināms, ka visas antidepresantu grupas iedarbojas uz smadzeņu monoamīna sistēmu un kompensē serotonīna un norepinefrīna funkcionālos vai materiālos trūkumus. Turklāt šīs farmakoloģiskās grupas narkotikas palielina smadzeņu neirotrofiskā faktora līmeni.

Antidepresanti var stimulēt neiroģenēzi

Neiroģenēzes stimulēšana ir raksturīga antidepresantiem neatkarīgi no to darbības mehānisma, ķīmiskās struktūras vai klases. Tāpēc neiroģenēzes regulēšanas mehānismu meklēšana jāveic īpašībās, kas ir kopīgas visiem antidepresantiem. Šīs kopīgās īpašības ir antidepresantu darbība pret serotonīnu un norepinefrīnu..

Šodien tiek veidota ideja par serotonīna lomu hipokampu neiroģenēzes regulēšanā..

Iespējamie antidepresantu neiroģenētiskās darbības mehānismi

Att. 20. Alenina N., Klempin F. Serotonīna loma pieaugušo hipokampu neiroģenēzē. Uzvedības smadzeņu izpēte. 2015.277.lpp 49.-57.

Pirmkārt, hipokampas dentate gyrus saņem serotonīna regulāciju no lielajiem šuves kodoliem (nervu šūnu uzkrāšanās, kas ražo serotonīnu; atrodas smadzeņu stumbrā) gan tieši, gan caur interneuroniem, kas uz savas virsmas nes dažādus serotonīna receptoru apakštipus..

Otrkārt, pašas cilmes šūnās tika atrasti serotīna 1A apakštipi, kas norāda uz serotonīna potenciālo spēju regulēt smadzeņu cilmes šūnas.

Antidepresantu neiroģenētiskās darbības mehānismi

Kā parādīts eksperimentālos pētījumos (dzīvniekiem un šūnu kultūrām), selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI, klasiska šīs grupas narkotika - fluoksetīns) spēj stimulēt neiroģenēzes izplatīšanās stadiju hipokampā.

Piedāvātais mehānisms ir serotonīna (5-HT - serotonīna, aka 5-hidroksitriptamīna) koncentrācijas palielināšana centrālajā nervu sistēmā un sekojoša (pastiprināta) neiroģenēzes stimulēšana ar serotonīna palīdzību.

1A apakštipa serotonīna receptori (5HT1A receptori) var arī kalpot kā potenciālie antidepresantu mērķi neiroģenēzes procesā. Šie pieņēmumi saskan ar datiem par antidepresantu (piemēram, vilazodona) serotonīna 5-HT1A receptoru aktivizēšanas pozitīvo (terapeitisko) efektu uz depresīvu traucējumu fona..

Vēl viens arguments, kas ļauj mums apsvērt neiroģenēzes stimulēšanu kā galveno antidepresantu darbības mehānismu, ir laika sakritība starp terapeitiskā efekta sākuma vidējo laiku (no 2 līdz 7 nedēļām) un pilnu neiroģenēzes ciklu (3–7 nedēļas)..

Papildus šiem mehānismiem ir pierādīts, ka arī SSRI antidepresanti palielina BDNF līmeni, taču šīs iedarbības mehānismi joprojām nav zināmi..

Fluoksetīna (Prozac) ietekme uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, neiroģenēzi

Att. 22. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Hipokampu neiroģenēzes nepieciešamība antidepresantu terapeitiskai iedarbībai pieaugušiem necilvēcīgiem primātiem // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Pētījumi ar primātiem (visatbilstošākais dzīvnieku modelis) parādīja fluoksetīna (tirdzniecības nosaukums Prozac) spēju stimulēt neiroģenēzi stresa laikā (šajā gadījumā tika izmantots izolācijas stresa modelis). 22. attēlā parādīts, ka fluoksetīns ievērojami palielina (statistiski ticamu) nervu cilmes šūnu proliferācijas (dalīšanās) ātrumu primāta hipokampā.

Fluoksetīna ietekme uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, neiroģenēzi

Att. 23. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Hipokampu neiroģenēzes nepieciešamība antidepresantu terapeitiskai iedarbībai pieaugušiem necilvēcīgiem primātiem // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Pakļaujot stresam, samazinājās hipokampu, kas ir primātu smadzeņu galvenā neirogēnā zona, granulētais slānis gūžas kauliņā. Fluoksetīna lietošana uz stresa iedarbības fona novērsa šīs izmaiņas un saglabāja normālu šīs struktūras tilpumu (kopējo tilpumu)..

Fluoksetīna ietekme uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, neiroģenēzi

Korelācija starp anhedoniju (depresīvai uzvedībai) un neiroģenēzi

Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Hipokampu neiroģenēzes nepieciešamība antidepresantu terapeitiskai iedarbībai pieaugušiem necilvēcīgiem primātiem. PLOS VIENS. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Tika konstatēts, ka pastāv korelācija starp neiroģenēzes stimulēšanu ar fluoksetīnu un depresīvas uzvedības attīstības novēršanu (anhedonija).

Izpētot fluoksitīna ietekmi uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, neiroģenēzi, tika noteikta būtiska korelācija starp neiroģenēzes samazināšanos (ko izraisa stress) un depresīvai līdzīgas uzvedības palielināšanos primātiem (anedoniju, ko noteica sociālās un ēšanas uzvedības traucējumu kombinācija), kā arī korelāciju starp fluoetīna neiroģenēzes stimulēšanu un fluoetīna nomākumu. līdzīga izturēšanās.

Norepinefrīns ir vēl viens svarīgs monoamīns, kas kopā ar serotonīnu spēj piedalīties hipokampu neiroģenēzes regulēšanā..

Iespējamie antidepresantu neiroģenētiskās darbības mehānismi

25. att. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinefrīns tieši aktivizē pieaugušo hipokampu prekursorus, izmantojot β3 adrenerģiskos receptorus // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Pētījumos ar hipokampu neironu kultūrām tika parādīts, ka norepinefrīns (pretstatā serotonīnam) palielināja cilmes šūnu skaitu. Kā pierādīts iepriekš, serotonīns neietekmēja daudzumu, bet gan proliferācijas ātrumu..

Papildus kvantitatīvajām izmaiņām norepinefrīns izraisīja arī kvalitatīvas izmaiņas - tas palielināja neirosfēru izmērus, kas skaidri redzams elektronu mikroskopa attēlā (sk. 26. att.).

Iespējamie antidepresantu neiroģenētiskās darbības mehānismi

Att. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinefrīns tieši aktivizē pieaugušo hipokampu prekursorus, izmantojot β3 adrenerģiskos receptorus // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Glialo šūnu loma depresīvu traucējumu veidošanā

Iepriekš mēs pārbaudījām izmaiņas neironos, bet neņēma vērā glia šūnu nozīmi depresīvu traucējumu veidošanā. Neskatoties uz to, eksperimentālie un klīniskie pētījumi norāda uz glia šūnu patoloģijas iespējamo lomu depresijas patoģenēzē..

Glia loma depresīvu traucējumu veidošanā

Att. 27. Rajkowska G., Migels-Hidalgo J. J. Glioģenēze un glia patoloģija depresijā // CNS un neiroloģiski traucējumi narkotiku mērķos. 2007.6 (3). 219.-233.lpp.

Pētnieki iesniedza depresīvu traucējumu patoģenēzes diagrammu, piedaloties glia (27. att.).

Ģenētiskā nosliece var ietvert: iedzimtu faktoru (depresīva traucējuma klātbūtne vienā no vecākiem palielina bērna risku saslimt ar šo slimību); gēnu polimorfisms: BDNF, serotonīna transportētājs (tas ir iesaistīts serotonīna atpakaļsaistīšanā nervu un glia šūnās), serotonīna receptori, serotonīna sintēzes fermenti (2. tipa triptofāna hidroksilāze).

Ģenētiskā neaizsargātība apvienojumā ar vides un stresa faktoriem rada labvēlīgu vidi depresīvu traucējumu veidošanai.

Zinātnieki ir noskaidrojuši, ka jaunveidojumiem un gados vecākiem pacientiem glial šūnu loma nav vienāda (28. att.). Glijas šūnām var būt nozīmīga loma depresīvo traucējumu agrīnās stadijas patoģenēzē, kas var izraisīt izteiktu piramīdveida neironu skaita samazināšanos vēlākā vecumā..

Glialo šūnu loma depresīvu traucējumu veidošanā nav vienāda jauniem un gados vecākiem pacientiem

Att. 28. Rajkowska G., Migels-Hidalgo J. J. Glioģenēze un glia patoloģija depresijā // CNS un neiroloģiski traucējumi narkotiku mērķos. 2007.6 (3). 219.-233.lpp.

It īpaši, ja slima šūnu funkcija tiek zaudēta jaunībā, tas palielina atkārtotu depresijas epizožu risku vecumdienās, taču dominēs piramīdveida neironu, nevis glia šūnu deficīts..


Att. 29. Rajkowska G., Migels-Hidalgo J. J. Glioģenēze un glia patoloģija depresijā // CNS un neiroloģiski traucējumi narkotiku mērķos. 2007.6 (3). 219.-233.lpp.

Šī dinamika saskan ar vienu no svarīgākajām gliju šūnu funkcijām - liekā glutamāta absorbciju no sinaptiskās spraugas (kontakts starp nervu šūnām). Glutamāts ir viens no centrālās nervu sistēmas galvenajiem ierosinošajiem neirotransmiteriem, un tā pārmērīgā darbība var izraisīt traucētu neiroplastiskumu un eksitotoksicitāti (neirotoksicitāte, kas saistīta ar pārmērīgu ierosmi; acīmredzot, tā ir nervu šūnu aizsargājoša reakcija pret pārmērīgu ekspozīciju - neironu skaits un savienojumi starp tām samazinās)..

Glial šūnas satur transportētājproteīnu, kas ir iesaistīts glutamāta pārnešanā no sinaptiskā sprauga uz glial šūnu, kur glutamāts tiek metabolizēts.


Att. 30. Rajkowska G., Migels-Hidalgo J. J. Glioģenēze un glia patoloģija depresijā // CNS un neiroloģiski traucējumi narkotiku mērķos. 2007.6 (3). 219.-233.lpp.

Stresa iedarbība apvienojumā ar citiem faktoriem noved pie:

1. Glia šūnu skaita samazināšanās smadzeņu limbiskās sistēmas struktūrās;

2. Glutamāta pārprodukcija.

Tādējādi veidojas šī uzbudinošā neirotransmitera pārpalikums, kas ir negatīvs neiroplastības modulators (tiek uzskatīts, ka tā ir daļa no kompensējošās reakcijas, kas aizsargā nervu sistēmu no pārpūles).

Glijas šūnu funkcija neaprobežojas tikai ar glutamāta absorbciju, tās ir iesaistītas arī neirotrofīnu, īpaši BDNF, ražošanā (31. att.).

Kopumā neirotrofīnu deficīts un glutamāta pārpalikums noved pie traucēta neiroplastiskuma un depresīvi līdzīgām izmaiņām (hipokampu un prefrontālās garozas tilpuma samazināšanās, normāla funkcionālā savienojuma pārtraukšana starp limbiskā apļa struktūrām)..

Šīs koncepcijas kontekstā ir arī iespējams atrast antidepresantu terapeitiskās efektivitātes skaidrojumus (32. att.):

1. Antidepresanti spēj "mazināt" stresa iedarbību, normalizējot hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass darbību;

2. Palieliniet BDNF koncentrāciju centrālajā nervu sistēmā;

3. Stimulēt neiroplastiskuma procesus.

33. attēlā parādīta vispārēja depresīvo traucējumu diagramma, kas balstīta uz stresa izraisītas neirodeģenerācijas koncepciju. Var redzēt, ka antidepresanti ieņem “stresa korektoru” nišu. Izmantojot visas pieejamās priekšrocības un terapeitisko potenciālu, antidepresanti ne vienmēr ir efektīvi depresijas simptomu novēršanā..

Pastāv tā saucamās depresīvo traucējumu formas, kas ir izturīgas pret farmakoterapiju. Viņi mēģina izskaidrot šo parādību ar dažādiem stresa faktoriem, ar atšķirīgu stresa iedarbības stiprumu un ilgumu, kā arī ar individuālajām īpašībām (antidepresantu mērķu mutācija). Bet no šīs situācijas ir tikai viens vispārējs secinājums - depresijas traucējumu farmakoterapijai jāmeklē principiāli jauni mērķi..

Antidepresantu jauno zāļu tendences

Daudzsološs virziens ir ietekme uz glutamāta sistēmu, ja mēs šo neirotransmiteru uzskatām par vienu no depresīvo traucējumu patoģenēzes galvenajiem elementiem. Šī virziena ietvaros ir gūti ievērojami panākumi - ir radīts principiāli jauns antidepresants, kas pēc sava mehānisma ir glutamāta NMDA receptoru bloķētājs un novērš šīs aminoskābes pārmērīgu aktivitāti. Antidepresants Rapasintel tagad ir veiksmīgi izturējis I un II fāzes klīniskos pētījumus, kur tam ir pierādīta augsta efektivitāte un tas tiek uzskatīts par depresīvu traucējumu pastāvīgu formu ārstēšanu..

Depresīvo traucējumu glutamaterģiskās teorijas ietvaros var apsvērt arī centrālās nervu sistēmas galvenā inhibējošā mediatora - gamma-aminosviestskābes (GABA vai GABA) - lomu.


Att. 34. Möhler H. GABA trauksmes un depresijas sistēma un tās terapeitiskais potenciāls // Neirofarmakoloģija. 2012. janvāris 62 (1). 42.-53.

GABA ir funkcionāls pretstats glutamātam un spēj ierobežot tā ierosinošo iedarbību, tāpēc GABA lomas depresijas traucējumos novērtējums šķiet diezgan loģisks.

Tika atklāts, ka uz depresīvu traucējumu fona ir GABA un tā receptoru garozas līmeņa deficīts. Īpaši glutamātu ražojošos piramīdveida neironus var kavēt interneuroni, kas ražo GABA. GABA īsteno savu inhibējošo darbību, aktivizējot GABA-A receptoru.


Att. 35. Möhler H. GABA trauksmes un depresijas sistēma un tās terapeitiskais potenciāls // Neirofarmakoloģija. 2012. janvāris 62 (1). 42.-53.

GABA-A receptoru struktūra ir parādīta 35. attēlā. Receptors sastāv no 5 apakšvienībām (2α, 2β un γ), katrai apakšvienībai ir apakštips, piemēram, zināmi 6 α apakšvienību varianti. Dažādu subvienību variantu kombinācija nosaka GABA-A receptoru apakštipu.

GABA lomu apstiprina GABA-A receptoru pozitīvā modulatora eszopiklona efektivitāte. Šīs zāles mērķis ir GABA-A receptori, kas satur α2- un α3-subvienības. Eszopiklonu dažreiz lieto kombinācijā ar antidepresantiem un tas ievērojami mazina depresijas simptomus pat pēc antidepresantu lietošanas pārtraukšanas. Tiek uzskatīts, ka tā terapeitiskais efekts ir saistīts ar glutamāta funkcijas pavājināšanos. Interesanti, ka citiem pozitīviem GABA-A receptoru modulatoriem (kuriem nepieciešami citi α apakšvienību varianti, piemēram, zolpidēms) nav līdzīgas aktivitātes..

Tātad iesniegtajā shēmā (37. att.) Mēs apkopojam datus par neiroplastības procesu traucējumiem un depresīvu simptomu attīstību..

1) Neiroplastības procesu nomākums nav stingri specifisks depresīviem traucējumiem, bet tiek novērots citās psihopatoloģijās (šizofrēnija, bipolāri afektīvi traucējumi) un neiroloģiskās slimībās (multiplā skleroze, Parkinsona slimība, Alcheimera slimība)..

2) Dzīvnieku modeļos cilmes šūnu proliferācijas nomākšana ar ķīmiskiem līdzekļiem neliedz antidepresantu iedarbību (atšķirībā no rentgena stariem, kur novērojams pretējs efekts).

3) Neiroģenēzes resursi var būt ierobežoti, un pārmērīga stimulēšana var izraisīt izsīkumu.

4) Neiroģenēzes ilgstošas ​​mākslīgās stimulācijas ilgtermiņa ietekme nav zināma. Vai pastāv audzēja procesa attīstības risks??

5) Pavājināta neiroplastika nav izsmeļošs depresīvo traucējumu jēdziens. Ar šo jēdzienu nevar pilnībā izskaidrot VISU slimības simptomu klātbūtni (piemēram, depresīvu simptomu somatizācija, kad depresijas simptomus maskē iekšējo orgānu slimības - galvassāpes, sāpes sirdī, vēderā utt.), Gaitas raksturs (cikliskums) un pretestība dažas depresijas formas līdz zāļu terapijai (neskatoties uz to, ka antidepresanti aktivizē neiroģenēzi un palielina BDNF).

Neiroplastiskuma un depresijas traucējumi - koncepcijas trūkumi

- Neiroplastības procesu nomākums nav specifisks depresijas traucējumiem

- Dzīvnieku modeļos cilmes šūnu proliferācijas kavēšana ne vienmēr bloķē antidepresantu iedarbību

- Neiroģenēzes resursi var būt ierobežoti, un pārmērīga stimulēšana var izraisīt izsīkumu.

- Neiroģenēzes ilgstošas ​​“vardarbīgas” stimulēšanas ilgtermiņa sekas nav zināmas. Vai pastāv audzēja procesa attīstības risks??
- Pavājināta neiroplastika nav izsmeļošs depresīvo traucējumu jēdziens.

Teorijas par neirotransmitera aminoskābju glutamāta un GABA lomu nav izsmeļošas. Pirmkārt, piedāvātās sistēmas (glutamatergic un GABAergic) nevar uzskatīt atsevišķi no citiem faktoriem, jo patiesībā tie ir starpposms depresīvo traucējumu vai atsevišķu simptomu patoģenēzē. Otrkārt, smadzeņu glutamaterģiskās un GABAerģiskās sistēmas izmaiņas tiek novērotas ne tikai depresijas, bet arī daudzu citu traucējumu un stāvokļu gadījumā (šizofrēnija, trauksmes traucējumi, panikas lēkmes, epilepsija, sāpju jutīgums, Parkinsona slimība, Alcheimera slimība)..

Ja mēs uzskatām farmakoloģisko iejaukšanos glutamaterģiskajā sistēmā, tad tā neapšaubāmi ir daudzsološa un pat inovatīva, jo iepriekš visi antidepresanti darbojās tikai un vienīgi uz smadzeņu monoamēģisko sistēmu. Tomēr tik plaša glutamāta funkcionēšana centrālajā nervu sistēmā var izraisīt nevēlamu blakusparādību attīstību un vairākas kontrindikācijas. Bet vēl ir pāragri prognozēt, glutamāta receptoru blokatoriem vēl jāveic III fāzes klīniskie pētījumi. Zāles neuzskata par mūsdienu antidepresantu aizstājēju, bet par papildu terapijas līdzekli (piemēram, pastāvīgām depresijas formām).

Zāles, kas ir pozitīvi GABA receptoru modulatori, šobrīd netiek uzskatītas par neatkarīgiem antidepresantiem, tās ir noderīgas, lai novērstu noteiktus depresijas traucējumu simptomus..

"Ideāla" narkotika

Pats stresa mehānismu izpēte, šķiet, ir daudzsološs virziens jaunu efektīvu un drošu antidepresantu izstrādei, jo tieši stresa faktors (stresa gadījumi) tiek uzskatīts par galveno stimulējošo stimulu depresīvu traucējumu veidošanai..

Kādai daudzsološai narkotikai vajadzētu izskatīties?

“Perfekta” antidepresanta atrašanai un izveidošanai jābalstās uz diviem vienkāršiem principiem (pēc Franco Borsini domām):

1. Zāles nedrīkst mainīt veselīga cilvēka psihi

2. Zāles jālieto tikai psihopatoloģijas apstākļos


Att. 39. Borsini F. Depresijas modeļi zāļu skrīningā un preklīniskajos pētījumos: nākotnes virzieni // Pasaules Farmakoloģijas žurnāls. 2012.1 (1). 21.-29.lpp.

Stresa mehānismu pārtraukšana agrīnā stadijā novērstu visas tās izmaiņas, kas tika apskatītas mūsu raksta kontekstā. Tieši šī korekcijas metode teorētiski šķiet visefektīvākā ne tikai depresijas attīstības novēršanai, bet arī drošai aizsardzībai pret recidīviem un atkārtotām, smagākām epizodēm..

Narkotiku terapija pati par sevi nav vienīgais izskatāmās psihopatoloģijas līdzeklis. Ne mazāk svarīgai jābūt saziņai ar pacientiem un slimības cēloņa identificēšanai. Dažos gadījumos psihoterapijas efektivitātei ir arī liels potenciāls, jo palīdz atrast problēmas risinājumus un nekaro ar slimības simptomiem, atstājot problēmu neatrisinātu un pārveidojot depresiju subhroniskā un hroniskā formā.